Trong khoảng 95% số trường hợp, hội chứng Down là do sự không phân ly dẫn đến thừa một nhiễm sắc thể 21 (trisomy 21), nhiễm sắc thể này thường có nguồn gốc từ mẹ (1). Không phân ly đề cập đến sự không phân ly đúng cách của các nhiễm sắc thể tương đồng hoặc các nhiễm sắc thể chị em trong quá trình giảm phân giao tử. Những người có thương tổn có 47 nhiễm sắc thể thay vì 46 nhiễm sắc thể bình thường.
Khoảng 4% trường hợp mắc hội chứng Down là do đột biến chuyển đoạn gen (2). Trong đột biến chuyển đoạn cân bằng, vật liệu di truyền được trao đổi với vật liệu từ một nhiễm sắc thể không tương đồng khác và số lượng nhiễm sắc thể được duy trì ở mức 46 Trong đột biến chuyển đoạn không cân bằng, sẽ có sự gia tăng hoặc mất đi vật liệu di truyền, tạo ra sự mất cân bằng di truyền và các bất thường về mặt lâm sàng sau đó.
Đột biến chuyển đoạn phổ biến nhất là t(14;21), trong đó nhiễm sắc thể 21 được gắn vào nhiễm sắc thể 14; đây là đột biến chuyển đoạn không cân bằng, dẫn đến số lượng nhiễm sắc thể là 45 Ở khoảng một nửa số người có đột biến chuyển đoạn t(14;21), cả cha và mẹ đều có kiểu nhân bình thường, cho thấy có đột biến chuyển đoạn mới. Nửa còn lại, cha hoặc mẹ (hầu như luôn là mẹ), không mắc hội chứng Down, chỉ có 45 nhiễm sắc thể, một trong số đó là t(14;21). Về mặt lý thuyết, khả năng người mẹ mang gen bệnh sẽ sinh ra đứa con mắc hội chứng Down là 1:3, nhưng khả năng thực tế thấp hơn (khoảng 1:10). Nếu cha là người mang gen bệnh thì cơ hội chỉ là 1:20.
Đột biến chuyển đoạn phổ biến nhất tiếp theo là t(21;22). Trong những trường hợp này, người mẹ mang gen bệnh có khoảng 1:10 khả năng sinh con mắc hội chứng Down; khả năng này thậm chí còn nhỏ hơn đối với người cha mang gen bệnh.
Đột biến chuyển đoạn 21q;21q, xảy ra khi nhiễm sắc thể 21 thừa được gắn vào một nhiễm sắc thể 21 khác, ít phổ biến hơn nhiều. Việc xác định xem cha mẹ có phải là người mang gen hoặc thể khảm của đột biến chuyển đoạn 21q;21q hay không rất quan trọng để hiểu được những nguy cơ đối với con cái của họ. Cha mẹ mang gen (tức là người có đột biến chuyển đoạn cân bằng) có 100% khả năng sinh con mắc hội chứng Down vì tất cả những đứa con khỏe mạnh đều mắc hội chứng Down hoặc đơn nhiễm sắc thể 21. Đơn nhiễm sắc thể 21 thường không tương thích với sự sống.
Hội chứng khảm ở hội chứng Down có lẽ là kết quả của tình trạng không phân ly trong quá trình phân chia tế bào ở phôi thai. Những người mắc hội chứng Down có thể khảm 2 dòng tế bào: một dòng có 46 nhiễm sắc thể bình thường và một dòng có 47 nhiễm sắc thể, bao gồm cả nhiễm sắc thể 21 thừa hoặc số lượng nhiễm sắc thể khác nhau, tùy thuộc vào đột biến chuyển đoạn. Mặc dù nguy cơ sinh con mắc hội chứng Down tăng đáng kể, cha mẹ cũng có thể sinh con có nhiễm sắc thể bình thường. Ở những người mắc hội chứng Down thể khảm, tiên lượng về trí thông minh và nguy cơ bị các biến chứng y khoa có thể phụ thuộc vào tỷ lệ tế bào bất thường (ví dụ: ba nhiễm sắc thể 21) trong mỗi mô khác nhau, bao gồm cả não. Tuy nhiên, trên thực tế, nguy cơ này không thể dự đoán được vì không thể xác định được nhiễm sắc thể đồ ở từng tế bào trong cơ thể. Một số người mắc hội chứng Down có thể có các dấu hiệu lâm sàng rất khó phát hiện và có thể có trí thông minh bình thường; tuy nhiên, ngay cả những người mắc hội chứng Down không có thể có các dấu hiệu lâm sàng khác nhau. Điều này cũng đúng với những người bị ảnh hưởng nhưng không phải thể khảm.
